Mulerslægtens skole blev dannet i 1720. Skolens formål var at tilbyde drenge fra Odense en eksamen. Skolen havde fra starten en del fripladser, hvilket betød, at ikke kun børn fra velstillede hjem kunne benytte skolen, men også velbegavede børn fra mindrebemidlede hjem havde en mulighed for at gå på skolen.
I 1893 flyttede skolen ind i nye og rummelige bygninger på Hunderupvej nær Odenses centrum.
I en årrække havde skolen på Hunderupvej faktisk monopol på en højere eksamen i Odense, når man ser bort fra studentereksamen på Odense Katedralskole.
Realeksamen, som man fik når man var omkring sit 16. år, var den eksamen, man kunne få på den gamle Mulernes Legatskole. Denne eksamen var i mange år en særdeles attraktiv eksamen, især for børn af handelsstanden og håndværksmestre. Det eneste alternativ for langt de fleste børn var helt op i 50erne at forlade skolen efter det syvende skoleår.
I takt med den almindelige samfundsudvikling kom der en stigende modstand mod den "enkønnede" skole. Mulernes Legatskole fik dog først piger på skolen fra 1962.
Samfundsudviklingen betød også en eksplosionsagtig tilgang til gymnasieuddannelserne, såvel i Odense som i det øvrige Danmark. Man besluttede derfor at oprette en gymnasieafdeling på Mulernes Legatskole i 1962.
Mulernes Legatskole var startet som en Legatskole, dvs. at den finasieredes af private midler. Legaterne var dog ikke i stand til i længden at bære udgifterne til at drive skole, som en konsekvens heraf overtog kommunen skolen i 1944. Da skolen fik en gymnasieafdeling i 1962, forblev den kommunal indtil kommunalreformen i 1970, hvorefter Mulernes Legatskole i lighed med andre kommunale gymnasier overgik til amtet.
Skolen på Hunderupvej blev hurtigt for lille og gymnasiet blev flyttet til de nuværende bygninger i 1968. Samme år opstod en ny uddannelse nemlig HF. Denne uddannelse var egentlig tænkt som et tilbud til dem, der havde været uden for uddannelsessystemet nogle år, og som senere fik behov for en almendannende uddannelse. Resultatet blev dog, at langt hovedparten af dem, som meldte sig til denne uddannelse, befandt sig i samme aldersklasse som gymnasieeleverne nemlig 16-20 år.
De nye bygninger betød samtidig en anden måde at indrette skolen på. Alle lokaler blev indrettet som faglokaler, hvilket betyder, at eleverne skifter lokale, hver gang de skifter fag. Tidligere havde man benyttet sig af et princip, hvor de enkelte klasser havde et bestemt klasseværelse at være i og kun skulle bevæge sig til faglokaler når de havde eksperimentelle eller kreative fag.
Skolens elevtal har været jævnt stigende siden gymnasiet startede.
I 1969 havde skolen 20 klasser svarende til 438 elever, i dag har skolen 29 klasser og ca. 700 elever, det blev derfor allerede i 1975 nødvendigt med en tilbygning. I dag må det siges, at de fysiske rammer er noget snævre til den størrelse, skolen har.
Den pædagogiske udvikling siden Mulernes Legatskole blev gymnasium og HF-kursus er gået fra, at det i 60erne var vigtigt at få gjort op med fortidens skolesyn til de stærkt eksperimenterende 70ere, hvor der fandt en række forsøg sted, især forsøg som havde tværfaglig karakter. I 1980erne har vi især oplevet reformer, som først og fremmest er gået ud på at ændre strukturen i gymnasiet. Sammen med reformerne blev der indført en række nye fag. Det har blandt andet ført til, at udbuddet af sprog er langt større end tidligere, ligesom en række nye fag som filosofi, erhvervsøkonomi, psykologi og drama er kommet ind i fagrækken.
I de seneste år har man især været optaget af den internationale tanke og nye pædagogiske principper. Ideerne har haft til konsekvens, at der er blevet foranstaltet en række forsøg, hvor det primære mål har været at gøre eleverne parate til at deltage i et samfund, hvor kontakterne til og forståelsen af den omgivende verden får større og større betydning.
Desuden har der været afholdt en række kurser og eksperimenter, hvor pædagogikken og lærerens rolle har været i centrum.
